领先疏通的 DNA，为何最终有的长成神经元，有的成为血细胞，有的是胰岛细胞？

数十年来，生物学家意会细胞会分化，但一个永久来很难准确经营的问题是：如果改变一个要道基因，细胞运说念将发生何如的改变？

当今，一个新式AI 模子运行尝试回报这个问题：看成可操作的盘算推算机模拟“细胞模子”，模拟调控扰动并生成可考据、讲明细胞运说念决定机制的假说。

近期，德国亥姆霍兹慕尼黑中心 Fabian J. Theis 训诫和英国牛津大学 Tatjana Sauka-Spengler 训诫团队结合，斥地了一种端到端的深度学习模子 RegVelo（Regulatory Velocity），初度将神经辘集与细胞动态变化过程和会在吞并框架中。

具体而言，盘问东说念主员通过聚会微分方程和神经辘集建模细胞里面的调控样式，对细胞的动态抒发数据进行拟合，这么不错通过盘算推算机模拟改变基因调控关系（举例敲除某个转录因子、下调调控特定回路），来经营细胞的运说念将怎么改变。

值多礼贴的是，盘问团队将 RegVelo 应用于多个复杂的多谱系分化系统，不论在小鼠胰腺内分泌发育、东说念主类造血分化，照旧斑马鱼神经嵴发育，该模子都推崇出纷乱且相瞄准确的终局现象识别能力。

不错这么来意会这项盘问：RegVelo 从不雅测细胞率领的轨迹，同期推断驱动率领的内在调控逻辑，并用这个逻辑经营打扰调控后的新轨迹。

该论文第一作家、亥姆霍兹慕尼黑中心博士生汪伟旭的盘问标的是从调控辘集经营细胞的分化的构建过程，他对 DeepTech 讲明说念：“这就像咱们考驾照科目三时，不同的考生（目的基因）和考官（转录因子）的组合会有不同的行车截止，我去意会考官去调控考生的机制，最后不错告诉你，如果换一个考官或干脆不要考官了，科目三能不成过（即你的行车轨迹是满分）。”

电脑模拟实验是 RegVelo 的应用标的之一。汪伟旭合计，更令东说念主郁勃的场景是类器官盘问。类器官领域最大的瓶颈并非能否长出细胞，而是分化遵循不纷乱、细胞老到度不够、某些要道细胞类型难以引诱出现，这三个问题背后都指向吞并个中枢问题：哪些转录因子在哪个时期窗口驱动了正确的分化，而这恰好合适 RegVelo 来回报的问题。

具体来说，可在现存类器官单细胞数据上建模调控动态，然后在盘算推算机经营“如果在某个发育窗口激活或阻挠某个转录因子情况下，最终的细胞构成会怎么变化”，再把最有但愿的几个经营进行实验考据，把分化合同的优化从恣意的实验试错压缩到盘算推算引导的定向考据。

更进一步，对于类器官疾病模子，不错用患者起头的引诱多能重编程干细胞（iPSC）诞生模子，在盘算推算机里模拟不同的基因打扰，经营哪些打扰能把极度的细胞运说念革命回普通轨说念，这让 RegVelo 有后劲成为药物靶点筛选的前端盘算推算平台。

总体来说，这项时候为发育生物学、再生医学和疾病机制盘问提供了一种具有经营扰动和分析扰动后结局的用具，有望显赫减少功能筛选实验的盲目性，通过优先考据盘算推算经营名次靠前的候选因子，进而加快要道调控因子的发现进度。

图丨干系论文（起头：Cell）

近日，干系论文以《RegVelo：基于基因调控信息的单细胞动态变化建模》（RegVelo: Gene-regulatory-informed dynamics of single cells）为题发表在 Cell[1]。亥姆霍兹慕尼黑中心博士生汪伟旭和武汉大学胡致远训诫，挂牵斯隆-凯特林癌症中心 Philipp Weilier 博士是共同第一作家，姆霍兹慕尼黑中心 Fabian J. Theis 训诫和牛津大学 Tatjana Sauka-Spengler 训诫担任共同通信作家。

细胞运说念，究竟是谁决定的？

要意会用最基础的功能单位作念假造细胞的意旨，咱们要先从假造细胞的历史演进讲起。1943 年，埃尔温·薛定谔（Erwin Schrodinger）在都柏林高档盘问院时期的演讲，其后被转头成一册书《人命是什么》。

好多东说念主不知说念的是，这本书的副标题是《活细胞的物理学方面》（The physical aspect of the living cell），这亦然最早念念考活细胞底层的物理学旨趣：细胞看成最小功能单位是有序的，而彼时统计热力学正探讨怎么从无序产生有序。

这与格雷戈尔·约翰·孟德尔（Gregor Johann Mendel）豌豆杂交实验揭示的遗传决定论存在龙套，即存在“有序到有序”的过程。薛定谔提议两个推测：一是遗传物资如果要纷乱并储存信息，必须黑白周期性晶体；二是人命依靠负熵而活，即咱们通过外界的食品和其他负熵体来保管自身的有序性。

此外他还推测，应该有新物理或新表面讲明遗传步骤（即基因里的步骤）怎么放大到通盘这个词有机体。这套想法为当代分子生物学和生物信息学奠定了伏击的基础，他较早将信息主见引入生物学，并为细胞不雅提供了一种机械论视角。

非周期性晶体的念念想启发了科学家，最终促成了 DNA 双螺旋的发现，“从有序到有序”的意志则为弗朗西斯·克里克（Francis Crick）提议中心端正（central dogma）提供了伏击的念念想基础。

但细胞设施的有序性怎么诞生仍待回报：疏通遗传物资怎么决定不同细胞类型？DNA 序列改变怎么产生新细胞类型？外部信号能否改革细胞现象？2024 年，斯坦福大学训诫、闻明盘问机构陈-扎克伯格倡议（Chan Zuckerberg Initiative， CZI）的科学独揽斯蒂芬·奎克（Stephen Quake）将此称为“细胞端正”，它被看作假造细胞的确切母题，而并非简便的扰动经营。

1957 年，英国发育生物学家康拉德·沃丁顿（Conrad Waddington）提议了闻明的景不雅隐喻模子 Waddington 景不雅：细胞发育的过程就像小球（细胞）从山顶滚入山谷，其中山顶分化势能最高，最终干与山谷并分化成当不同的最后细胞类型。他合计，景不雅之是以被塑造是复杂的遗传物资之间的调控辘集塑造决定了细胞分化的标的。

该表面也启发了系统生物学家们从 21 世纪初运行盘问基因调控回路问题，爱游戏体育(AYX)官网但受限于表面和硬件方面的拘谨，其时由于短少解数千个基因的能源学方程模子的数值求解器，只可用经典能源学盘问干系过程。

跟着 2010 年代单细胞测序时候（scRNA-seq）老到，初度为全基因组设施不雅测数据提供了支持。况且 GPU 和深度学习时候也运行发展，出现了混杂模子（hybrid model）：常微分方程提供能源学骨架，神经辘集从数据中学习未知调控关系，GPU 求解器使高维盘算推算可行。

因此，从“细胞看成信息处理单位”的历史发展演进来看，Waddington 的景不雅提供了隐喻，系统生物学把它变成方程，而混杂模子则将其进一步发展为不错从数据学习的盘算推算问题。

为什么之前的模子会“看反”

怎么磨真金不怕火模子真实灵验，并在生物数据中具备一定泛化能力，这是 AI for Biology 的常见问题之一。RegVelo 想要处理的中枢问题是：细胞的分化是怎么被基因调控回路信赖下来的？

如果从面前的 AI 系统去看，不难发现其最擅长的是有明确信息流动的，即“从有序到有序”的过程。比如卵白质折叠问题，从一级氨基酸序列到三维空间结构，有着明确的带鸿沟的现象空间。

是以，对于 AI 系统来说要在生物数据中能走通，偶然候问题能否被处理，不单取决于数据限制或模子架构，更根柢的是问题本人是否被正确地抒发——能否找到一个有明确信息流动标的的有序框架来界说输入和输出。很是是当问题的输出并不是有序时，能否放在一个有序的框架下进行磨真金不怕火。

在这项盘问中，RegVelo 在获得速率场后，盘问东说念主员不错经营细胞分化的终态在哪，从对分化终态的经营中来判断模子锋利。汪伟旭示意：“在这项盘问中我最缓和的联想，是聚会咱们课题组诞生的一套描写细胞运说念的框架CellRank。”

该框架提供了在给定速率场下描写细胞运说念的分化概率，不错盘问在扰动后不同细胞运说念的概率变化，以获得最终去往某个现象的可能性上下的改变，以致是臆测最终老到的细胞现象细胞密度的变化。在获得一个有序的、可被实验去顺利磨真金不怕火的统计量之后，可顺利和 Perturb-seq 实验对王人，来判断模子是否灵验。

“是以，AI for Biology 在畴昔很长时期内的确切鸿沟，可能不是算力，不是数据量，而是人命过程中有几许东西不错被正当地抒发为有序到有序的映射。”汪伟旭指出，这亦然他合计面前 AI in life science 的盘问者该作念的事情，不是换一个模子架构，Z6·尊龙凯时「中国」官方网站也不是 scale up 到更大的数据集，而是聚会 AI 学问和对生物学实验的意会，判断出一个合适且可放在实验体系下证伪的问题，优先级高于前两者。

11 次敲除实验，AI 经营准确率接近翻倍

传统的 RNA 速率模子假定转录速率是恒定的或只须一次“开关”，但该假定在造血系统等场景下不设立。

在造血场景中，由于转录速率并非恒定不变，而是与细胞现象密切干系，因此经常会出现一种反常餍足：当许多基因施行上处于极强的转录引诱现象时，模子却伪善地判断它们处于阻挠现象。这导致最终推断出的速率场与已有的生物学领略齐全相背。

RegVelo 之是以梗概改善这一问题主要基于两点：一是尝试拟合更无邪的能源学轨迹 ；二是合计每个基因的转录速率受上游的转录因子的影响，即建模每个基因的转录速率并非恒定，且示意成由转录调控辘集介导的上游调控因子的作用，也不错意会为现时细胞现象来决定转录速率。

汪伟旭进一步补充说念：“然而，在一些造血系统的数据鸠合，RegVelo 也不成齐全处理，这背后可能是说转录速率不光受调控辘集本人的影响，还有一些其他未能不雅测的部分。”

图丨RegVelo 的中枢模子（起头：Cell）

盘问团队在斑马鱼上作念了 11 种转录因子敲除，RegVelo 的经营截止与施行实验数据的斯皮尔曼干系性达到 0.52，而其他方法都低于 0.25。

由于不同方法界说扰动输出的神气不同，盘问东说念主员提议了“密度变化似然”，以将通盘的方法用吞并种统计量来对其 Perturb-seq 实验的截止。在该实验中，他们通过不雅察最后分化细胞类型中扰动前和扰动后细胞密度的变化，来判断是否存在消费或者富集。

具体而言，假如在模拟中有扰动前和扰动后的速率场，不错在盘算推算机中模拟一个细胞怎么沿着这个速率场，最终抵达最后分化的细胞类型，同期类似模拟该过程屡次。

汪伟旭指出，这就像有多个细胞束缚搬动最终抵达最后的细胞类型，不错顺利统计最终最后细胞类型中顺利抵达的细胞数目在扰动前后的变化，这么能和实验统计的截止在界说上具备了可比的要求。

谈及梗概达成接近翻倍准确率升迁的原因，他坦言，“这要收获于咱们的结合者胡致远训诫和 Sauka-Spengler 训诫在实验门径的宏大孝顺。咱们作念的斑马鱼实验是确切意旨上在斑马鱼体内发育过程的扰动，这使得实验本人和 RegVelo 的盘算推算模拟是对王人的。”

图丨从左至右分歧为：Fabian J. Theis、Tatjana Sauka-Spengler 和胡致远（起头：受访者）

在盘问实验中，RegVelo 有个挑升念念的经营餍足：它能识别发育过程中早期高抒发、但在最后现象也曾下调的谱系驱动因子。这类因子世俗只在较早的发育窗口中抒发，比及细胞抵达最后现象时，其 mRNA 信号可能也曾收缩以致湮灭。因此，依赖最后细胞类型高抒发关系的方法容易将它们漏掉，或把其误归为早期或中间现象的标志基因。举例，ets1、nr2f5、sox9b 和 twist1b 等颅面间充质干系转录因子在神经嵴板和脱层阶段高抒发，在最后现象中显赫下调。

干系性方法和部分扰动经营方法将这些因子指向 mNC hox34 等现象； RegVelo 则通过基因调控辘集（GRN）拘谨下的前向模拟，将它们识别为颅面间充质谱系的早期驱动因子。

图丨RegVelo 的扰动经营过程（起头：Cell）

但另一个问题是，人命体有复杂的冗余机制来保管其系统纷乱。举例，盘问东说念主员在实验中不雅测到，有些转录因子在往常报说念中与第二咽弓细胞的发育联系，但他们实验上发现，敲除这些转录因子并不会影响第二咽弓的发育。

“这背后一种讲明是，会存在其他功能类似的转录因子通过复杂的反应调度机制，来提高其产品丰采从而持续保管功能。”汪伟旭示意。

当外部信号来叩门：CellFlow

在单细胞盘算推算领域，Fabian Theis 课题组早期作念了一系列奠基责任：从单细胞数据联想的数据结构规范 AnnData，到 Python 单细胞分析主流的基础用具库之一 Scanpy，再到单细胞深度学习 scGen 等。

在假造细胞标的，除了从物理细胞层面启程的 RegVelo，盘问团队还有另一项从生成模子启程的盘问 CellFlow[2]，这亦然首个基于流匹配的生成框架作念抒发扰动问题的方法。

“CellFlow 主如果回报我所提到细胞学说（cellular dogma）的第三点：外部的一些信号刺激下，细胞现象能否达成改革。”汪伟旭示意。施行上，这正是当下假造细胞问题主流的界说，即给定形态因子（举例 CRISPR、细胞因子或药物）后，细胞的抒发现象怎么从 A 变成 B。

图丨一种用于探索细胞表型空间的用具 CellFlow（起头：bioRxiv）

假造细胞领域中最早的扰动模子，不错追猜想 Theis 课题组 2019 年发表在 Nature Methods 的 盘问 scGen[3]，这亦然最早对于扰动问题的界说。但它是基于 VAE 的简便架构，且并未顺利对外源的形态因子的信息看成输入顺利建模。

跟着单细胞测序时候通量越来越高，围绕大限制的扰动实验成为可能后，盘问团队但愿通过强项的生成模子，从扰动数据中学到扰动效应和形态因子的表征之间的统计关联。

应用流匹配模子的上风在于：起始，它具有可推广性，梗概进行十亿级别数据的西宾；其次，在面前已知的好多场景中，它的生奏效果优于好多其他模子。畴昔，可基于该生成模子作念类似类器官的分化决策联想，或顺利给定生成目的，基于该模子逆向地合成形态发生素，即用何如的 CRISPR 来引导细胞去生成目的现象。

距离确切的假造细胞，还有多远？

面前，RegVelo 仍存在一些局限性：起始，RegVelo 对全局潜在时期的处理仍可能无法障翳通盘基因特异性的时期动态；其次，诚然模子可哄骗来自多组学数据的先验 GRN，但现时调控模子仍较简化，对 TF 活性、染色质可及性和更复杂非线性调控的顺利建模仍然有限；此外，对 GRN 调控边纷乱性的重采样评估世俗需要屡次类似西宾模子，盘算推算本钱较高。

畴昔如果进一步整合代谢标记 RNA、染色质可及性、TF 活性、RNA 聚会卵白互作和卵白层面的信息，RegVelo 对细胞现象变化的模拟维度还可进一步推广。另一个伏击的问题是，现阶段 RegVelo 尚未酿成整合空间转录组数据的能力，而空间组织恰正是类器官的中枢特征之一。

在本次盘问中仅磋议细胞里面调控机制，但并未回报当存在外部信号输入时，比如空间上的微环境或加药后怎么修改里面的调控逻辑。在畴昔的盘问阶段中，盘问团队计议持续探索这些问题。

面前，该课题组与谷歌、英伟达等大型企业在 AI 科学家、假造细胞等方面进行样貌结合。RegVelo 和 AI 科学家的交叉点在于：RegVelo 提供的是一个有物理拘谨的私有模子，它生成的经营是结构化的、可讲明的假定；而 AI 科学家提供的是对这些假定进行推理和优先级排序的能力。

两者的聚会，适值对应了 AI for Science 最合理的单干样式：将模拟细胞功能的多样私有模子部署到智能体中，通过这些私有模子生成假定，同期通过智能体的推理能力，来判断这些假定是否和已知的学问龙套，从而生成真实的新假定进行考据。

这里波及到一个更根柢的问题：学界和工业界在 AI for Science 中应该怎么单干？在汪伟旭看来，学界需要作念的是在细胞的设施上，找到并界说一些特定的场景，对应了某种有序到有序、信息流动标的明确的问题；而工业界不错通过更强的算力和新模子框架，从工程上把这个问题处理。

“不同的私有模子，就像在乐团中上演不同的变装，有东说念主弹钢琴、有东说念主吹小号、还有东说念主唱歌，进而各司其职去推论模拟细胞不同功能。智能体就像一个指挥家来妥洽不同的功能，来创造优好意思的旋律：通过产生合理的假定，引导后续的实验联想。”

另一个伏击的问题是，RegVelo 所代表的细胞模子与面前 Evo 以及 AlphaGenome 代表的基因组学模子永久脱节。因此，畴昔盘问团队但愿能关联两者，顺利耦合从基因组到细胞运说念调控。但愿届时 RegVelo 不错回报细胞学说的要道问题：当引入一些基因组上的突变，很是是调控元件上的突变后，最后怎么影响细胞的运说念。

参考贵府：

1.https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00457-5

2.https://doi.org/10.1101/2025.04.11.648220

3.https://doi.org/10.1038/s41592-019-0494-8

排版：胡巍巍

注：封面/首图由 AI 缓助生成Z6尊龙凯时中国官方网站